阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是毒性肽淀粉樣蛋白-β(Aβ)在腦內(nèi)的錯(cuò)誤沉積、并伴有突觸缺失進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知障礙。減少Aβ積累或維持突觸密度可以維持阿爾茨海默病患者的正常認(rèn)知功能。TRPM7是一種離子通道，其C末端包含一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域。研究表明TRPM7與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。然而，目前TRPM7是如何參與此類(lèi)疾病的病理過(guò)程仍是未解之謎。
2023年7月11日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德(Nashat Abumaria)課題組在《Science Signaling》上發(fā)表了一項(xiàng)相關(guān)的科學(xué)研究。該項(xiàng)研究首先證明了阿爾茨海默病患者和兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬組織(參與學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程的關(guān)鍵大腦區(qū)域)中的TRPM7表達(dá)量顯著降低。隨后，作者發(fā)現(xiàn)上調(diào)TRPM7或者其激酶結(jié)構(gòu)域的表達(dá)量可抵消Aβ的病理毒性。并揭示TRPM7激酶結(jié)構(gòu)域是如何減少腦內(nèi)Aβ的沉積，并保護(hù)突觸密度，進(jìn)而修復(fù)阿爾茨海默病模型小鼠的記憶缺陷的(圖1)。
圖1. 研究概述（Aβ：淀粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域）
本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達(dá)減少后，那德課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達(dá)量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，作者還發(fā)現(xiàn)全長(zhǎng)的TRPM7或其功能性激酶結(jié)構(gòu)域(M7CK)的過(guò)表達(dá)阻止了Aβ對(duì)突觸的毒性。而且，單獨(dú)過(guò)表達(dá)TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑制的TRPM7突變體不具有相同的保護(hù)作用。
TRPM7的功能激酶結(jié)構(gòu)域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕(5-6個(gè)月)和老年(14個(gè)月)模型小鼠的海馬體中過(guò)表達(dá)可以分別預(yù)防和逆轉(zhuǎn)其記憶缺陷。其激酶結(jié)構(gòu)域能夠有效修復(fù)其腦內(nèi)突觸密度，并減少其海馬體中的淀粉樣蛋白沉積。
在原代神經(jīng)元培養(yǎng)和小鼠腦中，作者還發(fā)現(xiàn)TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域與MMP14(一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶)相互作用并將其激活。TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域?qū)Φ矸蹣拥鞍椎某练e的影響是通過(guò)其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導(dǎo)的，并通過(guò)MMP14促進(jìn)其腦內(nèi)Aβ的降解和清除。
這項(xiàng)研究表明，TRPM7在神經(jīng)退行性疾病病理過(guò)程中表達(dá)量下降，并揭示了TRPM7通過(guò)參與降解Aβ進(jìn)而影響阿爾茨海默病病理進(jìn)程的科學(xué)機(jī)制。這種科學(xué)機(jī)制可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和治療應(yīng)用水平上的概念進(jìn)步。
來(lái)自復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德課題組的博士生張?jiān)娒群筒荟窃撜撐牡墓餐谝蛔髡?。?lái)自復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所的那德(Nashat Abumaria)研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來(lái)自中國(guó)科學(xué)院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為本課題提供了5XFAD的模型小鼠。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(NSFC)、上海市科技重大專(zhuān)項(xiàng)、張江(ZJ)實(shí)驗(yàn)室和上海市腦科學(xué)與類(lèi)腦技術(shù)中心的支持。
該研究使用的Noldus(諾達(dá)思)產(chǎn)品主要包括：
鼠類(lèi)家居行為觀測(cè)箱(PhenoTyper)
本研究中使用該產(chǎn)品進(jìn)行了認(rèn)知墻測(cè)試實(shí)驗(yàn)。鼠類(lèi)家居行為活動(dòng)觀測(cè)箱（PhenoTyper®）是一款配備了多種裝置的觀察箱，它配備有紅外燈，白色和黃色LED燈以及位于頂部的聲音刺激裝置等多種組件，為所有在家居飼養(yǎng)箱進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)提供了一套完整的系統(tǒng)。
動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)
本研究使用該軟件用于認(rèn)知墻測(cè)試數(shù)據(jù)采集和分析。動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)是自動(dòng)跟蹤并分析動(dòng)物活動(dòng)和行為的專(zhuān)業(yè)軟件,適用于各種從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的試驗(yàn)、高通量研究和外部設(shè)備控制等。
參考文獻(xiàn)
Shimeng Zhang.et al.TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Signal.16,eade6325(2023).
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